默沙东新型HIV药物Doravirine

默沙东研究实验室全球临床开发副总裁GeorgeHanna博士表示，自从HIV流行以来，默沙东一直致力于研究和满足HIV群体的需求。DOR是该公司开发出的一种新的HIV药物，将为患者提供一种有意义的新治疗选择，解决该领域存在的未满足医疗需求。

DOR两份NDA的提交，是基于2项正在开展的III期临床研究（DRIVE-FORWARD，DRIVE-AHEAD）的数据。这2个研究分别评估了DOR分别联合2种背景NRTI组合的完整治疗方案以及DOR/3TC/TDF固定剂量组合单一片剂完整治疗方案的疗效和安全性。除了这些研究之外，默沙东正在开展另一项III期临床研究DRIVE-SHIFT，在接受其他抗逆转录病毒方案实现病毒学抑制的HIV-1成人感染者中，评估转向DOR/3TC/TDF方案的疗效和安全性。

DRIVE-FORWARD：DOR单片联合背景NRTI疗效强劲，血脂参数更优

DRIVE-FORWARD（NCT）是一项多中心、双盲、随机、非劣效性研究，在769例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗（初治）HIV-1成人感染者中开展。入组该研究的患者在治疗前的HIV-1RNA1000拷贝/毫升，研究中，这些患者以1：1的比例随机接受DOR（100mg剂量，每日一次），或利托那韦（ritonavir）增效的达芦那韦（darunavir）（DRV+r，800mg+100mg，每日一次），各组同时接受研究者所选择的2种常用NRTI背景方案（TDF/FTC或ABC/3TC，每日一次），治疗直至96周。该研究的主要终点是治疗第48周时实现HIVRNA＜50拷贝/毫升的患者比例，预先定义的非劣效性边界值为10%。次要终点包括DOR和DRV+r对空腹血脂的影响、CD4+T细胞计数从基线的变化，耐受性。

研究结果显示：（1）769例受试者中有766例接受了研究药物（每个治疗组383例）并纳入了疗效和安全性分析（平均年龄35.2岁，84%男性，73%白人，87%接受TDF/FTC）。在治疗第48周，DOR治疗组实现HIV-1RNA＜50拷贝/毫升的患者比例为83.8%（n=321/383），DRV+r治疗组为79.9%（n=306/383，差异=3.9%，95%CI[-1.6，9.4]），数据达到了非劣效性标准。（2）在基线HIV-1RNA＞100000拷贝/毫升的亚组中，治疗第48周时，DOR治疗组和DRV+r治疗组实现HIV-1RNA＜50拷贝/毫升的患者比例分别为81.0%（n=64/79）和76.4%（n=55/72）。（3）主要安全性终点方面，不良事件发生率（总体、严重、药物相关、治疗停药）在DOR治疗组和DRV+r治疗组相似，最常见的药物相关不良事件（＞5%）为腹泻（5.5%vs12.8%）、恶心（6.5%vs7.6%）和头痛（6.0%vs2.6%）。（4）次要终点方面，DOR治疗组空腹LDL-C和non-HDL-C水平相对基线降低（分别为：-4.5mg/dL和-5.3mg/dL），DRV+r治疗组空腹LDL-C和非-HDL-C水平相对基线均表现升高（分别为：+9.9mg/dL，+13.8mg/dL），数据具有统计学显着差异（空腹LDL-C：差异=-14.6mg/dL，95%CI[-18.2，-11.1]，p＜0.0001；空腹non-HDL-C：差异=-19.3，95%CI[-23.3，-15.4]，p＜0.0001）。

该研究证实：在初治HIV-1成人群体中，与2种常用背景NRTI方案联合用药时，在治疗第48周，DOR表现出了强劲的疗效，与DRV+r相比具有非劣效性，并与基线HIV-1RNA水平无关。安全性方面，DOR的安全性和耐受性良好，与DRV+r相比具有更优越的血脂参数属性。

DRIVE-AHEAD：DOR/3TC/TDF复方单片疗效强劲，神经精神安全性更好，血脂参数更优

DRIVE-AHEAD（NCT）是一项多中心、随机、双盲、非劣效性研究，在734例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗（初治）HIV-1成人感染者中开展，评估了每日一次固定剂量组合单一片剂DOR/3TC/TDF（100mg/300mg/300mg）相对于每日一次固定剂量组合单一片剂EFV/FTC/TDF（600mg/200mg/300mg）的疗效和安全性。入组该研究的患者在治疗前的HIV-1RNA1000拷贝/毫升，研究中，这些患者以1：1的比例随机接受DOR/3TC/TDF或EFV/FTC/TDF治疗直至96周，随机化分组通过HIV-1RNA水平（/＞100000拷贝/毫升）和乙肝/丙肝共感染（是/否）进行分级。研究的主要疗效终点是治疗第48周时HIVRNA＜50拷贝/毫升的患者比例，预先定义的非劣效性边界值为10%。主要安全终点是治疗48周期间发生下述神经精神不良事件的患者比例：头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变。次要终点包括：DOR/3TC/TDF和EFV/FTC/TDF对空腹血脂的影响、CD4+T细胞计数从基线的变化，耐受性。

研究结果如下所示：（1）734例受试者中有728例接受了研究药物（每个治疗组364例）并纳入了分析（平均年龄33岁，85%男性，48%白人）。在治疗第48周，DOR/3TC/TDF治疗组实现HIV-1RNA＜50拷贝/毫升的患者比例为84.3%，FEV/FTC/TDF治疗组为80.8%（差异=3.5%，95%CI[-2.0，9.0]）。（2）主要安全性终点方面，DOR/3TC/TDF治疗组头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变发生率比EFV/FTC/TDF治疗组低（分别为：8.8%vs37.1%[p＜0.001]，12.1%vs25.5%[p＜0.001]，4.4%vs8.2%[p=0.033]）。（3）次要终点方面，DOR/3TC/TDF治疗组空腹LDL-C和non-HDL-C水平相对基线降低（分别为：-1.6mg/dL和-3.0mg/dL），EFV/FTC/TDF治疗组空腹LDL-C和非-HDL-C水平相对基线均表现升高（分别为：+0.7mg/dL，+13.3mg/dL），数据具有统计学显着差异（空腹LDL-C：差异=-10.0mg/dL，95%CI[-13.5，-6.5]，p＜0.0001；空腹non-HDL-C：差异=-17.0，95%CI[-20.9，-13.2]，p＜0.0001）。

该研究证实：在初治HIV-1成人群体中，在治疗第48周，DOR/3TC/TDF单一片剂方案与EFV/FTC/TDF单一片剂方案在疗效方面具有非劣效性和相似性，并与基线HIV-1RNA水平无关。DOR/3TC/TDF方案的安全性和耐受性良好，神经精神事件明显少于EFV/FTC/TDF方案，同时具有更好的血脂参数。